癌症免疫治療的趨勢

洪逸平醫師

癌症的免疫治療

免疫治療在感染症的治療行之有年，我們常見的嬰兒及老人疫苗注射、B型肝炎免疫球蛋白施打等，都是利用免疫系統的活化，達到預防或治療疾病的目的。風濕免疫科醫師更是操作免疫系統來治療疾病的箇中高手。免疫治療的主要理論基礎，是藉由活化我們身體本身被腫瘤抑制的免疫機制，達到長期控制甚至消滅腫瘤的效果，然而，早期免疫治療在大部分固體癌症缺乏明顯療效，僅有在膀胱癌治療時，使用卡介苗灌注膀胱，顯著減少復發的風險；直到近幾年，腫瘤的免疫治療才有新的突破，在血液科方面，使用生物工程技術改造T細胞，使其能攻擊淋巴瘤等血液惡性疾病細胞；接著是近期最熱門的免疫檢查站抑制劑 (immune checkpoint inhibitor)，目前獲得美國食品藥物管理局FDA通過的新藥，包含cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA-4) 抑制劑以及programmed death-1 (PD-1)抑制劑¹，適用的癌症則從早期的黑色素細胞瘤、腎細胞癌，到後來的胃癌、頭頸癌、非何杰金氏淋巴瘤、肺癌、大腸癌、肝癌、胰臟癌等，都正在進行臨床試驗；其他作用在PD-L1、LAG-3、TIM-3的免疫治療也都在緊鑼密鼓的發展當中。免疫檢查站抑制劑的原理口語來說可以這樣解釋，我們身體像是一個守備嚴密的軍營，而免疫細胞在淋巴結就像是門口的阿兵哥崗哨一樣，仔細檢查每一個過路的細胞，避免讓壞人通過，因此每個細胞經過，都需要回答正確的口令才能通過，不然就會被消滅，腫瘤細胞經過快速的新陳代謝後，在某一代「學會」了正確的口令，自此以後，他們就能在身體各個崗哨(淋巴結)間暢行無阻，慢慢坐大，今天的檢查哨抑制劑，就是一個人造的藥物來命令我們這些崗哨，對每一個通過的可疑份子開槍，如此就可以治療原本可能被我們免疫系統放過，而全身流竄的末期癌症。

可惜的是，雖然免疫治療有很多好處，但是不可否認的，他也可能帶來一些不易診斷的副作用，這些副作用主要來自於身體的淋巴細胞經過免疫檢查站抑制藥物的影響後，無法充分辨識自體細胞，對於自體細胞產生毒殺及發炎的反應，所以副作用影響層面非常廣泛，從頭到腳都可能發生，其中皮膚副作用最為常見，可能起疹子、皮膚發癢等，而肝炎、肺炎、內分泌失調、神經毒性，都有可能發生，如果是較為嚴重，需要藥物介入或住院治療的第三、第四級毒性，需要使用口服、甚至靜脈注射的類固醇治療，如果治療效果仍然不佳，抗排斥藥物也可考慮加入。根據目前臨床試驗的統計，較嚴重的第三、第四級藥物副作用的發生率，都低於5%，早期診斷，早期治療，仍是使用免疫治療的黃金守則，而目前也不建議在尚未有足夠證據的腫瘤過早使用，避免未蒙其利，先受其害。而極高的治療費用(每月至少1、20萬)，也是需考慮的成本。

CTLA-4抑制劑

        Cytotoxic T-lymphocyte–associated antigen 4 (CTLA-4) 在T細胞活化的過程中會短暫的活性上升，當他和位於antigen presenting cell (APC)上的B7受體(分為B7-1(CD80)和B7-2(CD86))接合的時候，會產生對T細胞抑制的訊號(見圖一)，相反的， 如果是CD28而非CTLA-4和B7接合的時候，就會產生對T細胞活化的訊號；換言之，CTLA-4和CD28是處於競爭性的關係。這在正常人體是一個保護機制，當T細胞因外來的抗原刺激活化後的48小時後，CTLA-4就會表現出來，產生對T細胞的抑制，避免T細胞受到過度活化，引發過度的免疫反應。但在腫瘤病患，這種免疫的抑制就會造成腫瘤的控制不良，基於這個抑制機制，藥廠開發出CTLA-4的抗體，例如ipilimumab和tremelimumab，經過臨床試驗證明，在轉移性的黑色素細胞瘤可以達到10-15%的反應率，但有20-30%的病患可能會發生發炎或是自體免疫疾病。

PD-1 抑制劑

        programmed death 1 (PD-1) 接受器提供另一種的抑制訊號(見圖一)，他1992年由日本本庶佑博士和他的同僚發現的，因為這個研究，他得到首屆唐獎生技醫藥獎，後續的研究發現，PD-1在自體免疫疾病、感染症、移植後的免疫反應、過敏反應、以及腫瘤免疫都佔有非常重要的角色，它在長期抗原刺激的情形下(例如癌症或是慢性病毒感染)，會抑制T細胞的活化。它的配體有兩種，通常在腫瘤的微環境中可以找的到，包含PD-L1 (B7-H1或CD274)以及PD-L2 (B7-DC或CD273)，這種抑制機制的目標主要是effector T細胞，腫瘤會利用這個機制傳遞抑制訊號，進而達到迴避免疫而生存的目的。基於這個抑制機制，研究者認為相較於CTLA-4抑制劑，抑制PD-1理論上對於治療腫瘤可以有更小的副作用和更好的效果。大型臨床試驗證明，PD-1和PD-L1抑制劑在10-15%的病患可以突破以往長期治療效果的上限，另外，在以往以抗藥性而惡名昭彰的肺癌上，也有一定比例的病患可以獲得好處，目前得到美國FDA適應症的腫瘤有黑色素細胞瘤、肺癌、非何杰金氏淋巴瘤、膀胱癌、腎細胞癌。

References: NEJM 366;26 nejm.org june 28, 2012