2018年肝癌治療的最新策略

肝炎，是台灣的國病，因此因B型或C型肝炎衍生的肝癌，就變成台灣好發的腫瘤之一，當肝癌發生在早期，可以用局部治療，例如手術、電燒、或是栓塞控制他，但是當腫瘤已經惡化或是轉移時，就必須使用全身性的治療。

以往，我們治療的選項很有限，僅有雷莎瓦(Nexavar 學名sorafenib)可以使用，絕大部分的病患僅能維持疾病穩定，也就是腫瘤不再繼續長大，但是鮮少有病患能夠讓腫瘤完全緩解，在中國大陸，則有些病患會進行化學治療，使用和大腸癌類似的配方，以白金加上5-FU進行治療，有很長一段時間，臨床醫師僅能使用這些有限的武器治療晚期肝癌的病患。

從去年開始，有一連串的臨床試驗發布令人振奮的結果，在第一線的部分，Eisai公司的lenvatinib挑戰目前第一線的雷莎瓦，納入984位病患進行隨機分派第三期雙盲臨床試驗，證明效果不低於傳統第一線的雷莎瓦，雖然囿於實驗設計，無法下定「優於」雷莎瓦的結論，但是就統計數據來看，存活期是13.6個月(LEN)比上12.3個月(SOR)，不惡化期是7.4個月(LEN)比上3.7個月(SOR)，反應率則是24%(LEN)比上9%(SOR)，似乎有優於雷莎瓦的味道，因此，在第一線的治療，讓病患多了一個選擇，但目前健保並無給付，如果以一顆10mg來算，藥價約要2500元新台幣，一個月約要7~8萬元。

那第二線lenvatinib有沒有角色呢？在這裡我只能說「沒有證據」，在實證醫學的年代，醫師不應該像以往一樣吹噓自己少數成功案例，畢竟證據等級最高的第三期臨床試驗，才應該當作治療建議的標準，所以如果要使用，要了解目前並沒有大型臨床試驗的結果支持，但是當然可以試試看，那第二線的治療的標準治療有什麼呢？

第二線的治療，過往的臨床試驗，在雷莎瓦使用失效後，有什麼辦法呢？
1. 可以考慮使用Regorafenib，根據臨床試驗RESORCE的結果，在573位加入臨床試驗的病患內，存活期中位數為10.6個月(REG)比上7.8個月(安慰劑)，因此在2017年初，Regorafenib取得美國FDA在肝癌雷莎瓦失效後的適應症，Regorafenib的缺點為健保不給付，且藥物副作用比較大，例如手足症候群、紅疹、拉肚子、倦怠。

2. 除此之外，免疫治療中，Opdivo(Nivolumab)也是第二線的治療選項，在CheckMate040的大型臨床試驗，共納入262位病患，使用藥物的反應率有20%，疾病控制率(就是腫瘤至少不長大)的比率有達到60%，甚至有40%的病患可以達到六個月以上的疾病不惡化，這在晚期肝癌，是非常難得並且讓人驚訝的成績，基於這點，Opdivo (nivolumab)於2017年9月率先拿到美國FDA第一線在肝癌的適應症，且在2018年1月拿到台灣衛福部的適應症，成為肝癌中「唯一」主管機關認可的免疫治療藥物，不過現在健保仍未給付，如果經濟不允許，也許可以考慮較低劑量開始，觀察效果，一般來說免疫治療至少需要6~8周發揮作用


3. Cabozantinib是一個新一代的小分子藥物(酪胺酸激酶抑制劑)，在今年初的美國癌症醫學會腸胃道腫瘤年會，發表第二線的成果，在大規模臨床試驗CELESTIAL中，存活期為10.2個月(CAB)比上8.0個月(安慰劑)，疾病不惡化時間為5.2個月(CAB)比上1.9個月(安慰劑)，而反應率為4%(CAB)比上0.4%(安慰劑)，此藥物的安全性副作用較Regorafenib小一些，相信有機會得到美國FDA的肝癌二線適應症，未來也會是一個二線藥物可以考慮的方向，不過目前台灣尚未引進這個新藥。

簡言之，台大鄭安理教授在2018年1月的美國ASCO GI大會上的報告，以這張圖做為總結，第一線有雷莎瓦和Lenvatinib可以使用，第二線則可以考慮Regorafenib、Nivolumab，其他的藥物還有待進一步的證據來支持，晚期肝癌的治療，在近兩年內有很大的進展，祝福病友能藉由這些治療，獲得更好的生活品質，以及更好的疾病控制。

References:
1. http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.4001
2. http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(16)32453-9/abstract
3. http://www.ascopost.com/News/58190

癌症免疫治療與腸內益生菌

講到益生菌，我們的第一印象大概是養樂多、活益比菲多、各種優酪乳，以及欣表飛鳴、若元錠等廣告，以往這些廣告大多把功效集中在健胃整腸、促進消化，避免便秘、腹瀉症狀，改善腸躁症等，但是近幾年的研究，發現腸內菌的變化，和目前最熱門的癌症免疫治療效果，可能有直接的關係。

故事是這樣開始的，有兩個國外的實驗室，不約而同地利用同一個品系的小鼠，做抗癌藥物的實驗，結果發現兩個實驗室得到的結果天差地遠，可是小鼠是一樣的、種進去的腫瘤細胞株是一樣的、使用的藥物也是一樣的，為什麼會有不同的結果呢？經過科學家反覆抽絲剝繭的結果發現，兩個實驗室餵食的飼料不同，導致兩個地方的小鼠，有不同的腸內菌環境，為了讓兩邊的條件類似，他們讓自己實驗室的小鼠食用對方實驗室小鼠的糞便來做實驗，發現當兩邊的小鼠腸內菌環境相同時，對於腫瘤的反應就相同了，這個實驗讓大家非常驚訝，表示腸內環境對於我們身體對抗腫瘤，也扮演了一定程度的重要角色。

科學家進一步進行實驗，將小鼠餵食所謂的益生菌，並使用對抗PD-L1的免疫藥物治療，發現有餵食益生菌的小鼠，腫瘤的生長比較慢，當使用抗PD-L1的免疫藥物時，腫瘤生長的速度又更慢，而這個機制是藉由CD8的T淋巴細胞來進行的，也就是說，腸內益生菌有機會刺激我們的T淋巴球，來強化免疫藥物的效果。

而這些益生菌是藉由什麼機制來加強T淋巴球的數量及對抗腫瘤的能力，目前還是科學家們研究的熱門課題，當然，目前的研究暫時仍侷限在小鼠身上，在人類這種大很多的個體上，要多少劑量的益生菌，或是哪一種的益生菌，可能還有待更進一步的研究證實，不過，藉由食物、腸內菌調節這些非侵入且傷害最小的方式治療腫瘤，改善腫瘤治療的結果，這確實是值得我們努力的目標。

化療一定會掉髮嗎？該怎麼處理呢？

對臨床腫瘤科醫師來說，最擔心的化療後副作用，其實是白血球降低，因為有可能造成嚴重敗血症，影響病患安全，但是根據我平常照顧病人的經驗，很多病人最怕的副作用是掉髮，是不是打化療一定會掉髮呢？為什麼化療會造成掉髮呢？

基本上，大部分的傳統化療藥，是針對分裂很快的細胞，腫瘤細胞當然是分裂很快，首當其衝會受到影響的，除此之外，我們的毛囊細胞、味蕾細胞、口腔及胃腸黏膜細胞，也因為生理機制的關係，不斷地在新陳代謝，自然也很容易受到影響，因此在化療後，我們可能會掉頭髮，味覺會改變，嘴巴會破，也可能會很容易拉肚子，都是因為化療藥這種特性造成的。當然，每種藥也有不同的差異，一般來說，最常造成掉髮的，應該是紫杉醇類的藥物(Paclitaxel, Docetaxel)，另外，白金類(cisplatin)、喜樹鹼類(irinotecan)，都有可能有掉髮的副作用。

什麼時間會開始掉呢？一般來說大約兩周左右就會開始掉，當化療持續的時候，頭髮是不會生長的，要等到停藥後，頭髮才會恢復生長。

那有沒有預防的方法呢？第一當然是不要打這些容易掉髮的藥，但是臨床上的選擇有時候不是那麼多，非打不可的時候，目前被證實有效的方法是如同上圖的冷卻帽，降低頭皮溫度，讓頭皮血管收縮，讓毛囊細胞較不受到化療藥的傷害。

化療時皮膚會較為敏感，若要預先剪髮，也需特別小心，不要造成頭皮的傷害。

參考文獻：JAMA Oncol. 2017;3(8):1147. doi:10.1001/jamaoncol.2017.1026

什麼是循環腫瘤細胞？

「先生，你的肝臟長了一顆腫瘤，我們可能要切片才知道是什麼腫瘤」
「什麼是切片啊，聽起來很嚴重」
「就是用一根針，利用超音波或電腦斷層定位，在你的腫瘤上扎一下，取一些組織來化驗」
「啊，扎一下，聽起來很痛，有沒有其他方法呢？」

傳統切片檢查，因為難免有出血、穿孔等風險，有時會讓病患卻步，但若沒有確切的病理診斷，醫師無法準確地對症下藥，甚至很多最新的標靶藥物，都要靠腫瘤的病理切片，獲得基因突變的資訊，才能預估它的效果。

腫瘤在病患身上生長，大到某個程度以後，就會隨著血流跑到全身，進而可能轉移；隨著科技的進步，科學家已經可以在血液中分辨出腫瘤細胞，加以分離，這就是循環腫瘤細胞，甚至分析它的基因突變，這種檢查，在肺癌已經有商業化的檢查方法(cobas EGFR Mutation Test v2)，獲得美國食品藥物管理局的認可，可以分析病患的基因突變情形，進而對症下藥。

除了診斷及用藥的角色以外，循環腫瘤細胞也被發現可能和病患的存活及治療效果相關。目前在轉移性的腫瘤，例如乳癌、大腸癌、或攝護腺癌的研究，發現如果循環腫瘤細胞越多，病患的存活期可能越短。另外也可能可以被當成治療的依據，目前有臨床試驗正在驗證是否能依據細胞數目，來個人化乳癌的治療，進而改善病患治療的效果。

循環腫瘤細胞還有個可能的用途，就是追蹤腫瘤的復發，以往我們在癌症病友術後，都會每三個月以電腦斷層追蹤，但是我們不可能同時追蹤全身電腦斷層，而三個月對某些腫瘤來說，可能已經長了很大，我們才能追蹤到，因此，循環腫瘤細胞可能可以在疾病的追蹤上，讓我們及早發現腫瘤復發的蛛絲馬跡，藉以早期發現，早期治療。

隨著科技進步，有越來越多診斷及治療工具被發現，希望能藉由這些工具，幫助更多的病人。

參考資料：JAMA. Published online September 8, 2017. doi:10.1001/jama.2017.10203

健保藥好？自費藥好？

「醫師，求你救救我爸爸，我們想要自費，多貴都沒關係」

這是我們每天都會遇到的場景，到底是不是「便宜沒好貨」呢？

雖然在網路上，常常看到醫師們對健保罵成一片，但是我必須很中肯的為健保說句話，沒有健保，就沒有今天的台灣醫療，因為健保給付化學治療、標靶藥物、心導管支架、洗腎、糖尿病用藥，台灣民眾才用得起藥，不必樣樣自費，而醫師才有使用這些醫材、藥物的機會和經驗，間接幫助台灣醫療發展，當然，為了樽節開支，健保常常有些不合理的核刪，那是另一個故事了。

我們臨床上在進行腫瘤治療，有所謂的「證據等級」，證據等級最高，也就是最有機會對病患有好處的治療，是來自於大規模隨機分派雙盲的「臨床試驗」結果，換言之，如果經過大規模的臨床試驗，證明使用新的藥物，會讓病患得到比原來藥物更好的存活期、反應率，這個新藥就會取代現在的標準治療，變成新的標準治療，美國FDA(食品及藥物管理局)會將這個藥物納入治療的「適應症」中，如此美國的商業保險，就會支付他們的客戶接受這樣的治療，台灣的衛福部每年會參考美國、歐洲、日本的FDA審核通過結果，來訂定台灣的適應症，台灣一旦通過適應症，醫師就能「合法」「合理」的使用這個藥，但是能不能有健保給付，則是要看健保署，健保署會跟藥廠詢價、開會評估藥價和帶來的好處，投資報酬率是不是夠高，如果流程順利，最後會訂立一個健保價，藥品就能夠健保給付。

換言之，雖然不是「最新」的藥，但是健保能核可的藥，都是經過大規模臨床試驗證明有效果的藥，而且是明確載明在治療指引以及衛福部適應症中的藥，如果產生藥害，也能申請到藥害補助，向藥廠求償。如果健保不給付的藥物，有幾種情形，第一，實在是太新了，健保尚未和藥廠談好價錢；第二，效果沒有第一線的藥物好，所以放在第二線(第二線藥物並不是比較有效所以放第二線，反而是效果可能較差、可能較毒、可能較貴)

當然，當有新藥出來的時候，廠商都會特別想要盡量推廣，所以某些醫療人員可能會跳過目前的標準治療，鼓吹接受所謂的「最新的」自費治療，雖然是擋人財路，但是我都會跟病人清楚告知，並不是自費治療就一定比較好，如果證據不足，而現在很明顯有標準、不用自費，而且證明有效的治療，我如果一直故意強調標準治療副作用，鼓吹你買自費的藥，等於是在沒有衛福部背書的情形之下，拿你當白老鼠，而且還要你自己付錢買藥，這不論在醫學倫理，抑或是在醫學專業上，都是不正義也不正當的，一旦狀況變差，病患甚至可以提出告訴。

因此，健保的藥不見得一定是比較差的治療，相反的，如果要使用自費療法，千萬要先弄清楚有沒有足夠的證據，至少美國食品藥物管理局應該要通過這個藥物使用在這個疾病的適應症(一種藥不可能用在每一種疾病)，如果連美國、日本、歐洲都沒有通過，只有零星的案例報告，那使用可能就不適當，小心變成白老鼠；如果真的參加新藥試驗，是不用支付任何費用，而且會有一個專責的團隊照顧，是完全不同的！

為什麼會有腫瘤？ 什麼是腫瘤？

「醫師，我這個是不是腫瘤啊！」

「醫師，我想看看這個是不是癌症」

每天門診都會遇到有類似問題求診的病人

到底什麼是腫瘤呢？

我們可以這樣說，我們每個人的身體都是一個極其複雜，且照著設計圖分工合作的有機體，從幹細胞開始，分化成不同的細胞，再複製並且增加數量，最後形成器官或是肌肉、骨頭，而當我們受傷的時候，身體裡的細胞也會遵從正確的指令複製生長，達成修補的任務。

當我們身體的程式出問題，或是有部分的細胞因為基因突變或是其他致癌物的刺激，導致他們開始對身體提供的指令視而不見的時候，問題就發生了，主要的問題是「複製無法停止」和「不會死亡」，試想如果人類可以長生不老，而且可以不斷地繁衍後代，地球很快地就會資源耗盡，環境也會遭到破壞，這些在身體裡面不受控制的細胞，就會形成所謂的「腫瘤」。

因此，腫瘤是來自我們身體正常細胞的，也可能很早就「潛伏」在身體中，最近的報告甚至顯示，有些腫瘤在很早期，就釋放了一些細胞到血液中，躲藏到淋巴結或遠端組織中，而這些細胞，很可能跟往後的復發有極高的相關性，這也間接提示我們，腫瘤未必是長太大以後，才會往外轉移。

那腫瘤為什麼會對身體造成影響呢？腫瘤如果長在一些重要位置，例如是消化道、神經周圍，當腫瘤越長越大，就可能對周圍的組織造成影響，有的會影響吞嚥，有的會影響消化，有的會造成疼痛，有的則會出血，當這些情況發生，腫瘤就會被發現，而當腫瘤長在一些神經分布比較不敏感的區域，就比較難被發現，例如肝癌、卵巢癌等，這時候往往就會被忽略，等到體重減輕、夜間盜汗等症狀出現的時候，病況往往都會比較嚴重了，因此，隨時對自己的身體關心、注意，如有危險因子，也要定期檢查，才能早期發現，早期治療。




參考資料：

Hallmarks of cancer: the next generation. 

Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013.

該不該在醫學中心治療

         每次當電視新聞報導醫療相關新聞，配合的影片都是人山人海的台大醫院或榮民總醫院門診部，大家也都常有在醫學中心等待門診或住院，天亮等到天黑的經驗，大家不管大病小病，都往醫學中心跑，無非是希望大廟的和尚比較會唸經，但是當不幸罹癌，到底該不該在醫學中心就醫呢？

         目前在大部分的腫瘤，例如胃癌、大腸癌、乳癌、肺癌、淋巴癌、食道癌、肝癌，全世界都有一定的共識(consensus)，換言之，只要能照著治療指引(guideline)做事，基本上在治療的前幾線治療，在醫學中心或是地區醫院，並不會有太大的差別，甚至地區醫院因為床位較寬裕，交通較方便，在惡性腫瘤治療這種長期抗戰來說，有時候反而能提供較好的生活品質，當然前提是要找個照治療指引，正確做治療的好醫師。

         如果照這樣說，醫學中心的角色應該在哪裡呢？

1.      醫學中心有能力承接好的跨國研究，與國際藥廠做新藥試驗合作(往後會專文談談臨床試驗)，在沒有更好藥物的時候，可以提供一些國外的新藥，給病患新的希望，例如現在很火紅的免疫治療，不管是在肝癌、肺癌、胃癌、食道癌，都有免疫治療的臨床試驗，病患如果加入，有機會免費使用免疫藥物，不需要自己花一毛錢，如果產生藥物不良反應，藥廠也會密切監控且負責。

2.      醫學中心在手術或是一些特殊技術(例如支架、導管、釔九十治療、電燒)，因為業務量大，能累積比較多的經驗，因此有比較好的技術

總而言之， 醫學中心在藥物上，有機會使用一些目前還沒有上市的新藥(當然可能有效，可能沒效)；另外醫學中心在手術以及特殊技術上，可能有較好的經驗。各位病友在醫院的選擇上，主要還是找有聲譽的醫院和醫師，不要迷信自費治療，可以多聽，多看，以維護自己的權益，讓病情獲得最大的改善。