癌症免疫治療與腸內益生菌

講到益生菌，我們的第一印象大概是養樂多、活益比菲多、各種優酪乳，以及欣表飛鳴、若元錠等廣告，以往這些廣告大多把功效集中在健胃整腸、促進消化，避免便秘、腹瀉症狀，改善腸躁症等，但是近幾年的研究，發現腸內菌的變化，和目前最熱門的癌症免疫治療效果，可能有直接的關係。

故事是這樣開始的，有兩個國外的實驗室，不約而同地利用同一個品系的小鼠，做抗癌藥物的實驗，結果發現兩個實驗室得到的結果天差地遠，可是小鼠是一樣的、種進去的腫瘤細胞株是一樣的、使用的藥物也是一樣的，為什麼會有不同的結果呢？經過科學家反覆抽絲剝繭的結果發現，兩個實驗室餵食的飼料不同，導致兩個地方的小鼠，有不同的腸內菌環境，為了讓兩邊的條件類似，他們讓自己實驗室的小鼠食用對方實驗室小鼠的糞便來做實驗，發現當兩邊的小鼠腸內菌環境相同時，對於腫瘤的反應就相同了，這個實驗讓大家非常驚訝，表示腸內環境對於我們身體對抗腫瘤，也扮演了一定程度的重要角色。

科學家進一步進行實驗，將小鼠餵食所謂的益生菌，並使用對抗PD-L1的免疫藥物治療，發現有餵食益生菌的小鼠，腫瘤的生長比較慢，當使用抗PD-L1的免疫藥物時，腫瘤生長的速度又更慢，而這個機制是藉由CD8的T淋巴細胞來進行的，也就是說，腸內益生菌有機會刺激我們的T淋巴球，來強化免疫藥物的效果。

而這些益生菌是藉由什麼機制來加強T淋巴球的數量及對抗腫瘤的能力，目前還是科學家們研究的熱門課題，當然，目前的研究暫時仍侷限在小鼠身上，在人類這種大很多的個體上，要多少劑量的益生菌，或是哪一種的益生菌，可能還有待更進一步的研究證實，不過，藉由食物、腸內菌調節這些非侵入且傷害最小的方式治療腫瘤，改善腫瘤治療的結果，這確實是值得我們努力的目標。

化療一定會掉髮嗎？該怎麼處理呢？

對臨床腫瘤科醫師來說，最擔心的化療後副作用，其實是白血球降低，因為有可能造成嚴重敗血症，影響病患安全，但是根據我平常照顧病人的經驗，很多病人最怕的副作用是掉髮，是不是打化療一定會掉髮呢？為什麼化療會造成掉髮呢？

基本上，大部分的傳統化療藥，是針對分裂很快的細胞，腫瘤細胞當然是分裂很快，首當其衝會受到影響的，除此之外，我們的毛囊細胞、味蕾細胞、口腔及胃腸黏膜細胞，也因為生理機制的關係，不斷地在新陳代謝，自然也很容易受到影響，因此在化療後，我們可能會掉頭髮，味覺會改變，嘴巴會破，也可能會很容易拉肚子，都是因為化療藥這種特性造成的。當然，每種藥也有不同的差異，一般來說，最常造成掉髮的，應該是紫杉醇類的藥物(Paclitaxel, Docetaxel)，另外，白金類(cisplatin)、喜樹鹼類(irinotecan)，都有可能有掉髮的副作用。

什麼時間會開始掉呢？一般來說大約兩周左右就會開始掉，當化療持續的時候，頭髮是不會生長的，要等到停藥後，頭髮才會恢復生長。

那有沒有預防的方法呢？第一當然是不要打這些容易掉髮的藥，但是臨床上的選擇有時候不是那麼多，非打不可的時候，目前被證實有效的方法是如同上圖的冷卻帽，降低頭皮溫度，讓頭皮血管收縮，讓毛囊細胞較不受到化療藥的傷害。

化療時皮膚會較為敏感，若要預先剪髮，也需特別小心，不要造成頭皮的傷害。

參考文獻：JAMA Oncol. 2017;3(8):1147. doi:10.1001/jamaoncol.2017.1026

什麼是循環腫瘤細胞？

「先生，你的肝臟長了一顆腫瘤，我們可能要切片才知道是什麼腫瘤」
「什麼是切片啊，聽起來很嚴重」
「就是用一根針，利用超音波或電腦斷層定位，在你的腫瘤上扎一下，取一些組織來化驗」
「啊，扎一下，聽起來很痛，有沒有其他方法呢？」

傳統切片檢查，因為難免有出血、穿孔等風險，有時會讓病患卻步，但若沒有確切的病理診斷，醫師無法準確地對症下藥，甚至很多最新的標靶藥物，都要靠腫瘤的病理切片，獲得基因突變的資訊，才能預估它的效果。

腫瘤在病患身上生長，大到某個程度以後，就會隨著血流跑到全身，進而可能轉移；隨著科技的進步，科學家已經可以在血液中分辨出腫瘤細胞，加以分離，這就是循環腫瘤細胞，甚至分析它的基因突變，這種檢查，在肺癌已經有商業化的檢查方法(cobas EGFR Mutation Test v2)，獲得美國食品藥物管理局的認可，可以分析病患的基因突變情形，進而對症下藥。

除了診斷及用藥的角色以外，循環腫瘤細胞也被發現可能和病患的存活及治療效果相關。目前在轉移性的腫瘤，例如乳癌、大腸癌、或攝護腺癌的研究，發現如果循環腫瘤細胞越多，病患的存活期可能越短。另外也可能可以被當成治療的依據，目前有臨床試驗正在驗證是否能依據細胞數目，來個人化乳癌的治療，進而改善病患治療的效果。

循環腫瘤細胞還有個可能的用途，就是追蹤腫瘤的復發，以往我們在癌症病友術後，都會每三個月以電腦斷層追蹤，但是我們不可能同時追蹤全身電腦斷層，而三個月對某些腫瘤來說，可能已經長了很大，我們才能追蹤到，因此，循環腫瘤細胞可能可以在疾病的追蹤上，讓我們及早發現腫瘤復發的蛛絲馬跡，藉以早期發現，早期治療。

隨著科技進步，有越來越多診斷及治療工具被發現，希望能藉由這些工具，幫助更多的病人。

參考資料：JAMA. Published online September 8, 2017. doi:10.1001/jama.2017.10203

健保藥好？自費藥好？

「醫師，求你救救我爸爸，我們想要自費，多貴都沒關係」

這是我們每天都會遇到的場景，到底是不是「便宜沒好貨」呢？

雖然在網路上，常常看到醫師們對健保罵成一片，但是我必須很中肯的為健保說句話，沒有健保，就沒有今天的台灣醫療，因為健保給付化學治療、標靶藥物、心導管支架、洗腎、糖尿病用藥，台灣民眾才用得起藥，不必樣樣自費，而醫師才有使用這些醫材、藥物的機會和經驗，間接幫助台灣醫療發展，當然，為了樽節開支，健保常常有些不合理的核刪，那是另一個故事了。

我們臨床上在進行腫瘤治療，有所謂的「證據等級」，證據等級最高，也就是最有機會對病患有好處的治療，是來自於大規模隨機分派雙盲的「臨床試驗」結果，換言之，如果經過大規模的臨床試驗，證明使用新的藥物，會讓病患得到比原來藥物更好的存活期、反應率，這個新藥就會取代現在的標準治療，變成新的標準治療，美國FDA(食品及藥物管理局)會將這個藥物納入治療的「適應症」中，如此美國的商業保險，就會支付他們的客戶接受這樣的治療，台灣的衛福部每年會參考美國、歐洲、日本的FDA審核通過結果，來訂定台灣的適應症，台灣一旦通過適應症，醫師就能「合法」「合理」的使用這個藥，但是能不能有健保給付，則是要看健保署，健保署會跟藥廠詢價、開會評估藥價和帶來的好處，投資報酬率是不是夠高，如果流程順利，最後會訂立一個健保價，藥品就能夠健保給付。

換言之，雖然不是「最新」的藥，但是健保能核可的藥，都是經過大規模臨床試驗證明有效果的藥，而且是明確載明在治療指引以及衛福部適應症中的藥，如果產生藥害，也能申請到藥害補助，向藥廠求償。如果健保不給付的藥物，有幾種情形，第一，實在是太新了，健保尚未和藥廠談好價錢；第二，效果沒有第一線的藥物好，所以放在第二線(第二線藥物並不是比較有效所以放第二線，反而是效果可能較差、可能較毒、可能較貴)

當然，當有新藥出來的時候，廠商都會特別想要盡量推廣，所以某些醫療人員可能會跳過目前的標準治療，鼓吹接受所謂的「最新的」自費治療，雖然是擋人財路，但是我都會跟病人清楚告知，並不是自費治療就一定比較好，如果證據不足，而現在很明顯有標準、不用自費，而且證明有效的治療，我如果一直故意強調標準治療副作用，鼓吹你買自費的藥，等於是在沒有衛福部背書的情形之下，拿你當白老鼠，而且還要你自己付錢買藥，這不論在醫學倫理，抑或是在醫學專業上，都是不正義也不正當的，一旦狀況變差，病患甚至可以提出告訴。

因此，健保的藥不見得一定是比較差的治療，相反的，如果要使用自費療法，千萬要先弄清楚有沒有足夠的證據，至少美國食品藥物管理局應該要通過這個藥物使用在這個疾病的適應症(一種藥不可能用在每一種疾病)，如果連美國、日本、歐洲都沒有通過，只有零星的案例報告，那使用可能就不適當，小心變成白老鼠；如果真的參加新藥試驗，是不用支付任何費用，而且會有一個專責的團隊照顧，是完全不同的！

為什麼會有腫瘤？ 什麼是腫瘤？

「醫師，我這個是不是腫瘤啊！」

「醫師，我想看看這個是不是癌症」

每天門診都會遇到有類似問題求診的病人

到底什麼是腫瘤呢？

我們可以這樣說，我們每個人的身體都是一個極其複雜，且照著設計圖分工合作的有機體，從幹細胞開始，分化成不同的細胞，再複製並且增加數量，最後形成器官或是肌肉、骨頭，而當我們受傷的時候，身體裡的細胞也會遵從正確的指令複製生長，達成修補的任務。

當我們身體的程式出問題，或是有部分的細胞因為基因突變或是其他致癌物的刺激，導致他們開始對身體提供的指令視而不見的時候，問題就發生了，主要的問題是「複製無法停止」和「不會死亡」，試想如果人類可以長生不老，而且可以不斷地繁衍後代，地球很快地就會資源耗盡，環境也會遭到破壞，這些在身體裡面不受控制的細胞，就會形成所謂的「腫瘤」。

因此，腫瘤是來自我們身體正常細胞的，也可能很早就「潛伏」在身體中，最近的報告甚至顯示，有些腫瘤在很早期，就釋放了一些細胞到血液中，躲藏到淋巴結或遠端組織中，而這些細胞，很可能跟往後的復發有極高的相關性，這也間接提示我們，腫瘤未必是長太大以後，才會往外轉移。

那腫瘤為什麼會對身體造成影響呢？腫瘤如果長在一些重要位置，例如是消化道、神經周圍，當腫瘤越長越大，就可能對周圍的組織造成影響，有的會影響吞嚥，有的會影響消化，有的會造成疼痛，有的則會出血，當這些情況發生，腫瘤就會被發現，而當腫瘤長在一些神經分布比較不敏感的區域，就比較難被發現，例如肝癌、卵巢癌等，這時候往往就會被忽略，等到體重減輕、夜間盜汗等症狀出現的時候，病況往往都會比較嚴重了，因此，隨時對自己的身體關心、注意，如有危險因子，也要定期檢查，才能早期發現，早期治療。




參考資料：

Hallmarks of cancer: the next generation. 

Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013.

該不該在醫學中心治療

         每次當電視新聞報導醫療相關新聞，配合的影片都是人山人海的台大醫院或榮民總醫院門診部，大家也都常有在醫學中心等待門診或住院，天亮等到天黑的經驗，大家不管大病小病，都往醫學中心跑，無非是希望大廟的和尚比較會唸經，但是當不幸罹癌，到底該不該在醫學中心就醫呢？

         目前在大部分的腫瘤，例如胃癌、大腸癌、乳癌、肺癌、淋巴癌、食道癌、肝癌，全世界都有一定的共識(consensus)，換言之，只要能照著治療指引(guideline)做事，基本上在治療的前幾線治療，在醫學中心或是地區醫院，並不會有太大的差別，甚至地區醫院因為床位較寬裕，交通較方便，在惡性腫瘤治療這種長期抗戰來說，有時候反而能提供較好的生活品質，當然前提是要找個照治療指引，正確做治療的好醫師。

         如果照這樣說，醫學中心的角色應該在哪裡呢？

1.      醫學中心有能力承接好的跨國研究，與國際藥廠做新藥試驗合作(往後會專文談談臨床試驗)，在沒有更好藥物的時候，可以提供一些國外的新藥，給病患新的希望，例如現在很火紅的免疫治療，不管是在肝癌、肺癌、胃癌、食道癌，都有免疫治療的臨床試驗，病患如果加入，有機會免費使用免疫藥物，不需要自己花一毛錢，如果產生藥物不良反應，藥廠也會密切監控且負責。

2.      醫學中心在手術或是一些特殊技術(例如支架、導管、釔九十治療、電燒)，因為業務量大，能累積比較多的經驗，因此有比較好的技術

總而言之， 醫學中心在藥物上，有機會使用一些目前還沒有上市的新藥(當然可能有效，可能沒效)；另外醫學中心在手術以及特殊技術上，可能有較好的經驗。各位病友在醫院的選擇上，主要還是找有聲譽的醫院和醫師，不要迷信自費治療，可以多聽，多看，以維護自己的權益，讓病情獲得最大的改善。

當免疫治療不只是免疫治療

    正如筆者之前所提，目前免疫治療的主流有PD-1抑制劑，及CTLA-4抑制劑，然而目前是PD-1抑制劑，在各種癌症治療中，取得較好成績，為什麼同樣作用在T淋巴球，造成免疫活化的藥物，會有如此不同的結果呢？

    美國哈佛大學的Dr. Tobias Schatton提出了一個假說，並設計老鼠實驗來驗證，發現PD-1除了表現在免疫細胞的表面以外，也會表現在腫瘤上面，當他被活化的時候，就會促進腫瘤的生長，因此PD-1抑制劑除了我們早先所知道的活化免疫以殺死腫瘤的效果以外，也有直接抑制腫瘤生長的功能，所以也許PD-1抑制劑之所以能比CTLA-4抑制劑更有效，是因為他「不只是」免疫抑制藥物。

    除了這個發現以外，美國哈佛大學這個團隊，也發現了訊息傳遞路徑中有個S6蛋白質的磷酸化，和免疫藥物使用的效果，以及病患的存活，都有直接正相關。

    這個發現發表在美國頂尖雜誌Cell，對於我們未來藥物發展以及腫瘤免疫治療的深入了解，都有非常卓越的貢獻，不過當然還有待更大規模的臨床試驗結果來驗證，不過「免疫治療也許不只是靠免疫」，給我們臨床研究者無限的想像。

參考資料:

1. Melanoma Cell-Intrinsic PD-1 Receptor Functions Promote Tumor Growth

Kleffel, Sonja et al. Cell , Volume 162 , Issue 6 , 1242 - 1256

免疫治療藥物Nivolumab通過美國FDA轉移性膀胱癌第二線的適應症

免疫治療的臨床試驗緊鑼密鼓，全世界的癌症專家都在免疫治療的領域努力著，最新的好消息是美國FDA通過了Nivolumab使用在轉移性膀胱癌第二線，因為它在臨床試驗中有20%的腫瘤反應率，優於目前最佳的化學治療，期待能造福更多的癌症病友。

美國NCI原文網頁

癌症免疫治療在某些病患可能讓腫瘤惡化更快

美國的University of California, San Diego School of Medicine的 Razelle Kurzrock醫師在第十屆的『未來基因體醫學大會』(10th Future of Genomic Medicine Conference)上報告，有部分的病患接受免疫治療後，不但沒有效果，而且腫瘤有「爆炸性」的生長，目前懷疑跟MDM2基因可能有關，但目前台灣還沒有適當的檢測工具。這個現象和我參與的北榮治療團隊的經驗也相吻合，有些使用免疫治療的病患，反而讓癌症以十倍以上的速度惡化，這目前是無法預測的，所以現在坊間有些醫師不管適應症，在病患未使用治療指引建議的標準治療前，便哄騙病患直接接受自費免疫治療，可能是不恰當的。(引述網址如下，等到正式期刊發表，會把原文一併補上)
『MDM2 genes encode an oncoprotein that turns off p53 and other tumor-suppressor genes, boosting tumor formation in a number of cancer types when amplified. The amplification of MDM2 is also associated with hyperprogression after the initiation of immunotherapy.』

http://www.medscape.com/viewarticle/877048

癌症免疫治療的趨勢

洪逸平醫師

癌症的免疫治療

免疫治療在感染症的治療行之有年，我們常見的嬰兒及老人疫苗注射、B型肝炎免疫球蛋白施打等，都是利用免疫系統的活化，達到預防或治療疾病的目的。風濕免疫科醫師更是操作免疫系統來治療疾病的箇中高手。免疫治療的主要理論基礎，是藉由活化我們身體本身被腫瘤抑制的免疫機制，達到長期控制甚至消滅腫瘤的效果，然而，早期免疫治療在大部分固體癌症缺乏明顯療效，僅有在膀胱癌治療時，使用卡介苗灌注膀胱，顯著減少復發的風險；直到近幾年，腫瘤的免疫治療才有新的突破，在血液科方面，使用生物工程技術改造T細胞，使其能攻擊淋巴瘤等血液惡性疾病細胞；接著是近期最熱門的免疫檢查站抑制劑 (immune checkpoint inhibitor)，目前獲得美國食品藥物管理局FDA通過的新藥，包含cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA-4) 抑制劑以及programmed death-1 (PD-1)抑制劑¹，適用的癌症則從早期的黑色素細胞瘤、腎細胞癌，到後來的胃癌、頭頸癌、非何杰金氏淋巴瘤、肺癌、大腸癌、肝癌、胰臟癌等，都正在進行臨床試驗；其他作用在PD-L1、LAG-3、TIM-3的免疫治療也都在緊鑼密鼓的發展當中。免疫檢查站抑制劑的原理口語來說可以這樣解釋，我們身體像是一個守備嚴密的軍營，而免疫細胞在淋巴結就像是門口的阿兵哥崗哨一樣，仔細檢查每一個過路的細胞，避免讓壞人通過，因此每個細胞經過，都需要回答正確的口令才能通過，不然就會被消滅，腫瘤細胞經過快速的新陳代謝後，在某一代「學會」了正確的口令，自此以後，他們就能在身體各個崗哨(淋巴結)間暢行無阻，慢慢坐大，今天的檢查哨抑制劑，就是一個人造的藥物來命令我們這些崗哨，對每一個通過的可疑份子開槍，如此就可以治療原本可能被我們免疫系統放過，而全身流竄的末期癌症。

可惜的是，雖然免疫治療有很多好處，但是不可否認的，他也可能帶來一些不易診斷的副作用，這些副作用主要來自於身體的淋巴細胞經過免疫檢查站抑制藥物的影響後，無法充分辨識自體細胞，對於自體細胞產生毒殺及發炎的反應，所以副作用影響層面非常廣泛，從頭到腳都可能發生，其中皮膚副作用最為常見，可能起疹子、皮膚發癢等，而肝炎、肺炎、內分泌失調、神經毒性，都有可能發生，如果是較為嚴重，需要藥物介入或住院治療的第三、第四級毒性，需要使用口服、甚至靜脈注射的類固醇治療，如果治療效果仍然不佳，抗排斥藥物也可考慮加入。根據目前臨床試驗的統計，較嚴重的第三、第四級藥物副作用的發生率，都低於5%，早期診斷，早期治療，仍是使用免疫治療的黃金守則，而目前也不建議在尚未有足夠證據的腫瘤過早使用，避免未蒙其利，先受其害。而極高的治療費用(每月至少1、20萬)，也是需考慮的成本。

CTLA-4抑制劑

        Cytotoxic T-lymphocyte–associated antigen 4 (CTLA-4) 在T細胞活化的過程中會短暫的活性上升，當他和位於antigen presenting cell (APC)上的B7受體(分為B7-1(CD80)和B7-2(CD86))接合的時候，會產生對T細胞抑制的訊號(見圖一)，相反的， 如果是CD28而非CTLA-4和B7接合的時候，就會產生對T細胞活化的訊號；換言之，CTLA-4和CD28是處於競爭性的關係。這在正常人體是一個保護機制，當T細胞因外來的抗原刺激活化後的48小時後，CTLA-4就會表現出來，產生對T細胞的抑制，避免T細胞受到過度活化，引發過度的免疫反應。但在腫瘤病患，這種免疫的抑制就會造成腫瘤的控制不良，基於這個抑制機制，藥廠開發出CTLA-4的抗體，例如ipilimumab和tremelimumab，經過臨床試驗證明，在轉移性的黑色素細胞瘤可以達到10-15%的反應率，但有20-30%的病患可能會發生發炎或是自體免疫疾病。

PD-1 抑制劑

        programmed death 1 (PD-1) 接受器提供另一種的抑制訊號(見圖一)，他1992年由日本本庶佑博士和他的同僚發現的，因為這個研究，他得到首屆唐獎生技醫藥獎，後續的研究發現，PD-1在自體免疫疾病、感染症、移植後的免疫反應、過敏反應、以及腫瘤免疫都佔有非常重要的角色，它在長期抗原刺激的情形下(例如癌症或是慢性病毒感染)，會抑制T細胞的活化。它的配體有兩種，通常在腫瘤的微環境中可以找的到，包含PD-L1 (B7-H1或CD274)以及PD-L2 (B7-DC或CD273)，這種抑制機制的目標主要是effector T細胞，腫瘤會利用這個機制傳遞抑制訊號，進而達到迴避免疫而生存的目的。基於這個抑制機制，研究者認為相較於CTLA-4抑制劑，抑制PD-1理論上對於治療腫瘤可以有更小的副作用和更好的效果。大型臨床試驗證明，PD-1和PD-L1抑制劑在10-15%的病患可以突破以往長期治療效果的上限，另外，在以往以抗藥性而惡名昭彰的肺癌上，也有一定比例的病患可以獲得好處，目前得到美國FDA適應症的腫瘤有黑色素細胞瘤、肺癌、非何杰金氏淋巴瘤、膀胱癌、腎細胞癌。

References: NEJM 366;26 nejm.org june 28, 2012